Innovative Technologien
Innovativ – kosteneffizient – modern
Neben der Anwendung von Standardtechnologien verwenden wir auch innovative Verfahren zur Effizienzsteigerung.
Innovative Technologien
Folgende innovative Technologien finden bei IphaTec neben der Anwendung von Standardtechnologien Anwendung.
Hot Melt Technologie
Ziel dieser Technologie ist die disperse oder amorphe Einbettung einer Wirksubstanz, um Probleme bei der Resorption, Stabilität in Lösung oder Wasserlöslichkeit zu umgehen. Anwendung finden hier nur anerkannte, toxikologisch unbedenkliche Hilfsstoffe. Die Versuche werden an Laborextrudern (30 – 200g) durchgeführt, die später auch im Großmaßstab zur Verfügung stehen. Die disperse Einbettung hat den Vorteil (sofern erfolgreich), dass hier keine Rekristallisation der Partikel wie bei hochenergetischen Systemen (s. amorphe Systeme) stattfinden kann, die unter Umständen enormen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit haben kann. Die Größe und Gestalt der eingebetteten Wirkstoffpartikel kann über die Lagerzeit durch Anwendung von spezifischen Partikelmeßmethoden (PCS, SLD, REM, AFM) gut verfolgt werden. Auch die Einbettung von Nanopartikeln kann so erfolgen. Durch die Verwendung von Spheronisern am Ende des Hot Melt Prozesses ist es heute möglich gut fliessbare Partikel zu erzeugen, die direkt in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden können. Aber auch eine klassische Weiterverarbeitung ist denkbar.
Nanopartikuläre Systeme
Entsprechend der Gleichung von Noyes-Whitney und Kelvin führt eine Reduktion der Partikelgröße in den Nanometerbereich zu einer deutlichen Erhöhung in der Lösungsgeschwindigkeit und der deutlich stärkeren Ausbildung von übersättigten Lösungen. Bei IphaTec werden Nanopartikel in geeigneten Nanomühlen im Kleinstmaßstab (100mg) hergestellt und untersucht. Das etablierte Screeningsystem erlaubt eine hocheffiziente Herstellung von 40 Proben unter kontrollierten Bedingungen innerhalb von einem Tag. Damit können DoE´s erstaunlich schnell abgearbeitet werden und die Robustheit eines nanopartikulären Systems überprüft werden. In der Regel werden dabei bereits etablierte Systeme aus stabilisierenden Tensiden und Polymeren verwendet. Es werden nur Hilfsstoffe eingesetzt, die auch toxikologisch bewertet wurden. Die so erhaltenen Nanosuspensionen werden analytisch untersucht. Geeignete, ausgewählte Formulierungen werden im Tierversuch (Ratte) getestet. Bei erfolgreicher Testung werden die so herstellten Nanosuspensionen auf einen geeigneten Maßstab (z. B. 10L) übertragen, dann direkt abgefüllt (z.B. Flaschen oder Spritzen) oder mittels Wirbelschichtgranulation auf geeignete Trägerhilfsstoffe aufgezogen und klassisch (Tablette, Kapsel) weiterverarbeitet. Die Kontrolle der Wirkstoffnanopartikel wird dabei bei jedem Prozessschritt durch spezifische, analytische Methoden (z.B. Laserbeugungsmethoden) gewährleistet
Silikatsysteme mit Mesoporen
Ein neuer vielversprechender Ansatz stellt die amorphe Einbettung von pharmazeutischen Wirkstoffen in Silikatträger mit Mesoporen dar. In diesen Mesoporen bleibt der jeweilige Wirkstoff amorph eingebettet, da die Porengröße nicht ausreicht, damit sich Kristallisationskeime bilden können. Dieses Verfahren ist die ideale Ergänzung zu den bereits beschriebenen Verfahren und vermeidet anders als beim Hot Melt Verfahren eine thermische Belastung des jeweiligen Wirkstoffes. Die beladenen Träger können in etablierten Standardprozessverfahren zu Tabletten oder Kapseln weiterverarbeitet werden.
Amorphe Systeme
Amorphe Systeme bieten sich an, wenn disperse, selbstemulgierende oder komplexierende Systeme nicht zum entsprechenden Erfolg geführt haben. In einem ersten Screening-Schritt werden dabei Polymere mittels Filmtechnologie auf Ihre Eignung getestet. Danach erfolgt die Ausarbeitung einer geeigneten Hot Melt Formulierung oder falls nicht möglich einer „festen Lösung“, die mittels Sprühtrocknung weiter verarbeitet werden kann. Die so erhaltenen Präformulierungen mit amorphem Wirkstoff werden analytisch untersucht. Geeignete ausgewählte Formulierungen werden im Tierversuch (Ratte, Hund) getestet. Bei amorphen Systemen kommt der Stabilität über die Lagerzeit enorme Bedeutung zu, vor allem die Rekristallisationsneigung muss sehr sorgfältig durch geeignete analytische Methoden verfolgt werden. Dazu empfiehlt es sich die Lagerung der Matrix neben der Lagerung der fertigen Formulierung (Tablette, Kapsel) unter Stressbedingungen durchzuführen.
Selbstemulgierende Systeme
Eine gute Alternative zu den dispersen Systemen stellen die selbstemulgierenden Systeme dar. Bei IPhaTec wird dabei nach den Prinzipien des LCFS (I-IV) im Kleinstmaßstab (10-50g) gearbeitet. Geeignete Formulierungen werden dabei nach erster analytischer Testung auch in einem spezifischen Präzipitationsmodel in Gegenwart von Lipase bei 37°C über mehrere Stunden getestet (Simulation der Bedingungen des Magen-Darmtraktes). Darüberhinaus wird die Ausbildung der Teilchengröße initial und nach Verdünnung und natürlich das Lösungsverhalten in biorelevanten Medien getestet. Geeignete ausgewählte Formulierungen werden im Tierversuch (Ratte) getestet. Anschließend können die geeigneten Formulierungen z.B. in Hartgelatinekapseln (Licaps) abgefüllt werden und unter ICH Bedingungen gelagert werden.
Komplexierungen
Eine weitere Alternative zu den andere genannten innovativen Technologien bietet die Ausbildung von Komplexen mit Cyclodextrinen in Gegenwart von Polymeren. Durch spezielle Reaktionsbedingungen bei der Ausbildung kann oft eine erhebliche Löslichkeitssteigerung (Faktor 100.000) im Vergleich zum reinen Wirkstoff oder eine gute Stabilisierung von instabilen Wirkstoffen erreicht werden. Die komplexierten Systeme werden analog zu den Selbstemulgiereden Systemen im Präzipitationsmodel und in den biorelevanten Medien neben den routinemäßigen analytischen Untersuchungen charakterisiert, bevor eine Testung am Tier (Ratte) erfolgt. Einer späteren Anwendung als Lösung zur oralen Applikation am Menschen steht nichts im Wege, allerdings werden diese Formulierungen vor allem im Bereich der ersten klinischen Erprobung (Phase I) oder zur toxikologischen Profilierung verwendet.
